Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA修复+传统癌症放射治疗

“这种抗生素对心肌过渡到激发受到影响，这不一定令人震惊深感意外。但它通过PDGF巨噬细胞因子对DNA复建的从外部受到影响是实质上出乎意料的，”Glazer却说。Peter M. Glazer耶鲁结核病中会心的研究者人员找到，一种被忽视用途有限的抗癌抗生素实际上严重被低估了：这种抗生素能阻止某些癌巨噬细胞复建它们的DNA。这一研究者成果公布在Science Translational Medicine周报上，研究者表明，将这种抗生素西地尼布（cediranib）与其他抗生素结合常用，可以对结核病激发致命的遏制。“开发DNA复建消除剂吸引了不少结核病层面找到者的热爱，因为它们受到破坏癌巨噬细胞中会的DNA，将极大地借助化疗，如年前列腺癌和化疗，”发表文章的通讯系统作者，普林斯顿大学结核病中会心研究者化疗放射学学院院长Peter M. Glazer教授却说。DNA复建有几种不同的方式，这就是为什么这些特定的消除剂意味著并不理论上的原因。“人们正在认识到，操控DNA复建意味著并不有利于提高传统结核病化疗的。”发表文章第一作者，Glazer设计团队成员Alanna Kaplan却说：“常用Cediranib来借助阻止癌巨噬细胞复建DNA损伤，意味著对许多相反抗生素靶向必需的结核病有益。如果我们能够确定相反这种必需的结核病，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发用于消除心肌上皮巨噬细胞脂质（VEGF）巨噬细胞因子，后者能兴奋须要湿润的心肌的过渡到。但它的比美国FDA同意的VEGF必需消除剂Avastin小。然而，最近的一项的测试找到，Cediranib和Olaparib（乔尔帕尼，登记为olaparib，Lynparza）的组合对于特定形式的肺癌很理论上。Olaparib是第一个被同意的DNA复建抗生素，可以消除一种取名为PARP的DNA复建酶，并且由于DNA复建基因序列BRCA1和BRCA2的基因型，都未赶走兼具DNA复建局限性的癌巨噬细胞。但是，Cediranib和Olaparib的组合对于没有BRCA1/BRCA2基因型的肺癌是理论上的，因此研究者人员开启了不同多种类型的结核病（都有癌和肺癌）中会的测试抗生素组合的几项的测试。Glazer和他的设计团队想尽办法了解Cediranib为何有如此庞大的相反性。研究者人员忽视，Cediranib通过废弃心肌聚合，促进心肌湿润来起相反性。阻断心肌聚合导致内的低氧条件，即窒息。二十年年前，Glazer证明，低氧似乎会对DNA复建激发受到影响。简而言之，Cediranib引起的窒息导致DNA复建不足以。但一新研究者找到，虽然Cediranib似乎并能阻止中会一新心肌的湿润，但它的第二种动态意味著来得庞大——它在DNA复建必需的早期阶段废弃DNA复建。“与Olaparib不同，它不会从外部阻断DNA复建分子，阻止DNA自身缝合在四人。它会受到影响DNA复建基因序列的表达相反性，”Glazer却说。Cediranib使对Olaparib的相反性来得适合于，因为它通过称之为同义定向复建（HDR）的选择性阻止癌巨噬细胞复建其DNA。当一条卫生的DNA单链被当作模板来复建相同但受损的DNA单链时，就会发生这种情况。Cediranib的从外部相反性是消除粒巨噬细胞派生脂质巨噬细胞因子（PDGFR），后者参予巨噬细胞湿润。因此，该药兼具消除心肌聚合和湿润的能力。“这种抗生素对心肌过渡到激发受到影响，这不一定令人震惊深感意外。但它通过PDGF巨噬细胞因子对DNA复建的从外部受到影响是实质上出乎意料的，”Glazer却说。“现在的目标是研究者如何扩大这种合成成功率在其他结核病多种类型化疗中会的潜力，”他却说。原始出处：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15